免疫細胞治療的革新浪潮

在過去十年間，癌症治療領域經歷了一場前所未有的革命，而免疫細胞治療無疑是這場變革的核心驅動力。從最初備受質疑的理論假設，到如今成為許多血液腫瘤患者的標準療法，免疫細胞治療的發展軌跡證明了現代生物醫學的強大潛力。特別是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的成功，為那些對傳統治療手段無效的難治性、復發性患者帶來了新的希望。然而，當我們回顧這段輝煌歷程時，也必須正視當前面臨的重大挑戰：高昂的生產成本、複雜的個人化製程、實體腫瘤的低浸潤率（infiltration），以及令人擔憂的治療後復發英文（recurrence）問題。根據香港大學醫學院的一項臨床統計，在接受CD19 CAR-T治療的B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）患者中，雖然初期完全緩解率可達80%以上，但在一年內發生復發英文（recurrence）的比例仍高達30%至40%。這些數據清晰地告訴我們，單純依賴現有技術遠遠不夠，我們需要更智慧的、更安全的、更具備持久打擊能力的下一代免疫細胞產品。此外，由於腫瘤細胞的高度異質性（heterogeneity）和免疫抑制微環境（immunosuppressive microenvironment），許多患者在治療後會出現抗原逃逸（antigen escape）現象，導致腫瘤以不表達目標抗原的形式重新生長，這也是導致復發英文（recurrence）的一個關鍵生物學機制。與此同時，cik細胞（細胞因子誘導的殺傷細胞）作為另一種重要的免疫效應細胞，因其具備非主要組織相容性複合體（MHC）限制的殺傷能力，且來源廣泛、擴增效率高，一直被認為是過繼性免疫治療的重要組成部分。儘管cik細胞在臨床試驗中展現出對多種實體腫瘤的活性，但其抗腫瘤效應相較於CAR-T細胞仍顯溫和，尤其在應對高負荷腫瘤時效果有限。因此，如何將cik細胞技術與基因工程結合，賦予其更強大的腫瘤識別能力，同時保留其低毒性（low toxicity）的優勢，已成為當前學術界與產業界共同關注的焦點。可以說，我們正站在一個從「有藥可用」到「精準高效」的關鍵轉折點上。

當前研究熱點

通用型CAR-T細胞 (Off-the-shelf CAR-T)

傳統的自體CAR-T（autologous CAR-T）療法需要從患者體內分離T細胞，經過體外基因修飾和擴增後再回輸給患者，整個過程耗時數週，不僅增加了患者等待治療的風險，也導致了產品品質的高度不穩定性。為了解決這些問題，通用型（或稱現貨型）CAR-T細胞應運而生。這項技術的核心是利用健康捐贈者的T細胞，通過基因編輯技術（如CRISPR-Cas9）敲除掉可能引發移植物抗宿主病（GvHD）的T細胞受體（TCR）和引發宿主免疫排斥的人類白細胞抗原（HLA）分子，從而製造出一個「萬能」的免疫細胞庫。根據香港中文大學腫瘤學系與多家生物科技公司合作發表的臨床前數據，經過多重基因編輯的通用型CAR-T細胞在體外和動物模型中展現出的抗腫瘤活性與自體CAR-T相當，但其生產成本可降低70%以上。目前，全球已有超過20項關於通用型CAR-T的臨床試驗正在進行，主要針對CD19、BCMA和CD7等血液腫瘤靶點。然而，這項技術並非沒有隱憂。由於捐贈者的T細胞在患者體內仍然可能被殘留的免疫系統識別並清除，導致通用型CAR-T的體內持久性（persistence）普遍較短，這直接影響了患者緩解的持續時間，並增加了復發英文（recurrence）的風險。為了克服這一瓶頸，研究者正在嘗試引入「隱身」基因或誘導免疫耐受的分子，例如通過表達HLA-E/CD94-NKG2A複合體來抑制自然殺傷細胞（NK cells）的攻擊。未來，如何平衡通用性與持久性，將成為決定這項技術能否大規模臨床應用的關鍵。

下一代CAR-T技術 (更低的副作用，更高的持久性)

第一代和第二代CAR-T療法雖然在臨床上取得了令人矚目的成就，但其伴隨的嚴重副作用，如細胞因子釋放綜合症（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合症（ICANS），一直是限制其廣泛應用的主要障礙。為此，科學家開發了諸如「開關式」（switchable）CAR-T和「邏輯門」（logic-gated）CAR-T等創新設計。開關式CAR-T系統包含一個分離的抗原識別模塊（通常是一個帶有FITC標籤的適配體），只有當這個模塊存在時，T細胞才會被激活。這使得醫生可以通過調控適配體的劑量來精確控制T細胞的活性強度，當出現嚴重的毒性反應時，可以立即停止給藥，從而實現一個「安全剎車」機制。另一項突破是引入了「合成共受體」（synthetic co-receptor）的概念，使T細胞只有在同時識別到兩個或以上的腫瘤特異性抗原時才會發動攻擊，顯著降低了對正常組織的「脫靶」（off-target）毒性。與此同時，為了提升細胞的持久性，研究者正在探索如何通過基因工程改造T細胞的記憶表型。例如，通過過表達特定的轉錄因子（如TCF7和ID3）來促進T細胞向中央記憶T細胞（TCM）或幹細胞樣記憶T細胞（TSCM）分化，這些細胞亞群具有更強的自我更新能力和更長的存活期。香港理工大學的一項研究顯示，通過在CAR構建體中融合IL-7和CCL19信號域，可以顯著增強T細胞在腫瘤微環境中的增殖和歸巢能力。這些技術的進步意味著，未來的CAR-T治療將不再是「孤注一擲」的重磅炸彈，而是可以精準控制火力、持續作戰的智慧導彈，從而最大程度地降低復發英文（recurrence）的可能。

結合基因編輯技術 (如：CRISPR-Cas9)

CRISPR-Cas9技術的成熟為免疫細胞治療帶來了「基因外科醫生」般的精準度。除了前面提到的用於製造通用型CAR-T外，基因編輯還被廣泛應用於增強免疫細胞的抗腫瘤能力。例如，腫瘤微環境中的免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4）是抑制T細胞功能的主要元兇。通過CRISPR-Cas9直接敲除CAR-T細胞中的PD-1基因，可以使其對腫瘤的殺傷活性大幅提升。香港大學生物醫學學院的研究團隊曾發表實驗數據，表明PD-1敲除的CAR-T細胞在處理PD-L1高表達的實體腫瘤時，其腫瘤清除效率比未編輯的CAR-T提高了約3倍。此外，利用CRISPR-Cas9進行「基因寫入」（gene knock-in）也是近年來的熱點。傳統的病毒載體（如慢病毒）隨機插入基因的方式可能引發插入突變（insertional mutagenesis）和基因表達不穩定的風險。而CRISPR-Cas9允許將CAR構建體精確插入到特定的基因位點，如T細胞受體α鏈（TRAC）位點。這種方法不僅保證了CAR在T細胞表面的均勻表達，還同時破壞了原有的TCR，一舉兩得。更令人振奮的是，CRISPR-Cas9還能被用來對cik細胞進行改造。以往的cik細胞療法主要依賴其天然的非特異性殺傷能力，而通過基因編輯導入CAR分子，可以創建出CAR-cik細胞。這種新型細胞兼具了cik細胞強效的滲透能力和CAR的精準靶向性，尤其適合難以治療的實體腫瘤。根據香港科技大學與瑪麗醫院合作的一項初步臨床研究，針對GD2陽性的神經母細胞瘤患者，輸注GD2靶向的CAR-cik細胞後，患者的疾病控制率達到了65%，且在治療過程中未觀察到嚴重的CRS或神經毒性。這表明cik細胞的「低毒性」特性與CAR技術完美融合，為兒童實體腫瘤患者帶來了更安全的治療選擇。

實體腫瘤治療的挑戰與進展

相較於血液腫瘤的輝煌戰績，免疫細胞治療在實體腫瘤領域的進展顯得步履維艱。其主要障礙包括：腫瘤的物理屏障（如緻密的基質）、免疫抑制性細胞（如調節性T細胞、骨髓來源的抑制性細胞）的大量浸潤、缺氧和酸性環境，以及腫瘤抗原的異質性和免疫編輯（immunoediting）導致的抗原丟失。針對這些挑戰，科學家們正在開發多種策略。例如，通過工程化CAR-T細胞使其表達解基質酶（如肝素酶），以降解腫瘤周圍的細胞外基質；或者設計出能分泌IL-12等促炎因子的「裝甲車」（armored）CAR-T，以重編程腫瘤微環境。此外，腫瘤的異質性也意味著單一靶點的CAR-T可能無法完全消滅所有腫瘤細胞，從而導致復發英文（recurrence）。因此，多靶點CAR-T（如同時靶向HER2和IL-13Rα2的雙特異性CAR-T）正在成為主流趨勢。值得一提的是，以cik細胞為基礎的實體腫瘤療法近年來也獲得了新的關注。由於cik細胞具有強大的趨化因子受體表達譜（如CXCR3、CCR5），它們能夠更有效地浸潤到實體腫瘤內部。研究者正在嘗試通過賦予cik細胞表達更多的趨化因子受體，或者將其與溶瘤病毒（oncolytic virus）聯合使用，來進一步提高其在腫瘤局部的濃度。例如，香港養和醫院正在進行一項針對晚期肝細胞癌（HCC）的臨床試驗，該試驗將肝動脈灌注化療與局部注射cik細胞相結合，初步結果顯示約40%的患者腫瘤體積縮小了30%以上。這表明，即便面對最為棘手的實體腫瘤，通過巧妙的聯合策略，免疫細胞治療依然大有用武之地。

與其他治療方法的聯用 (如：放療、化療、標靶治療)

沒有哪一種治療方法是萬能的，免疫細胞治療也不例外。將免疫細胞與傳統療法有機結合，常常能產生1+1>2的協同效應。例如，化療藥物（如環磷酰胺、氟達拉濱）在殺傷腫瘤細胞的同時，可以清除患者體內原有的免疫抑制性細胞（如Tregs和MDSCs），為回輸的免疫細胞騰出「生存空間」，這就是所謂的「淋巴細胞清除」（lymphodepletion）預處理。臨床實踐表明，充分的淋巴清除能夠將CAR-T細胞在體內的擴增峰值提高5至10倍。同樣，放射治療（放療）不僅可以直接消滅局部腫瘤，還能通過誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡（ICD），釋放出大量的腫瘤特異性抗原，從而激活體內的內源性免疫反應，使原本「冷」的腫瘤（免疫浸潤少）變「熱」（免疫浸潤多）。如果在此時聯合使用cik細胞或CAR-T細胞，可以顯著增強全身性的抗腫瘤免疫。標靶治療與免疫細胞治療的聯用也有著廣闊的前景。例如，在治療EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）時，EGFR-TKI類藥物（如奧希替尼）可以抑制腫瘤的增殖信號，而cik細胞則負責清除那些已經產生耐藥性的腫瘤幹細胞，兩者結合可以有效延緩耐藥的出現並降低復發英文（recurrence）風險。香港臨床腫瘤科醫學會的專家共識指出，對於某些特定的晚期癌症患者，採用「放療+化療+cik細胞」的「三聯療法」，其無進展生存期（PFS）相比單一療法延長了約6個月。然而，聯用策略也必須精心設計，以避免治療之間的拮抗作用。例如，某些化療藥物可能會損傷回輸的免疫細胞，因此在給藥順序和時間間隔上需要精確計算，這正是未來精準醫療需要解決的核心問題之一。

新興免疫細胞類型

Gamma-delta T細胞 (γδ T cells)

在傳統的免疫細胞治療中，我們往往聚焦於αβ T細胞。然而，γδ T細胞作為先天免疫和適應性免疫之間的橋樑，正逐漸嶄露頭角。與αβ T細胞不同，γδ T細胞的識別不受主要組織相容性複合體（MHC）的限制，這意味著它們可以識別並殺傷MHC表達水平低下的腫瘤細胞——而這恰恰是許多實體腫瘤逃避αβ T細胞攻擊的常見手段。γδ T細胞能夠通過其天然細胞毒性受體（如NKG2D）直接感知並殺死壓力應激的腫瘤細胞，無需預先致敏。此外，它們還具備強大的抗原呈遞功能，能夠激活下游的αβ T細胞，形成一個良性的免疫循環。在臨床應用方面，γδ T細胞可通過雙膦酸鹽類藥物（如唑來膦酸）在體內進行大規模擴增，簡化了製備流程。目前，香港大學深圳醫院正在進行一項針對非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗，該試驗使用自體擴增的γδ T細胞聯合低劑量IL-2進行治療，結果顯示部分患者實現了長期穩定的疾病控制。γδ T細胞的另一個優勢是其較低的毒性，幾乎不引起CRS，這使得它非常適合與其他高毒性療法聯用，尤其是在治療需要長期維持的老年患者或體質虛弱患者時，能夠顯著降低復發英文